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膀胱癌是起源于膀胱尿路上皮的惡性腫瘤，占我國泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率的第一位。主要包括尿路上皮（移行細胞）癌、鱗狀細胞癌和腺癌，其中，膀胱尿路上皮癌最為常見，占膀胱癌的90%以上。根據(jù)腫瘤侵犯膀胱的深度和預(yù)后特點，臨床上將膀胱癌分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle-invasive urothelial cancer, NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive urothelial cancer, MIBC)，其中又以NMIBC為主要類型，通常具有相對較好的預(yù)后。

據(jù)報道，膀胱癌的發(fā)病率為6.6/10萬，男性的發(fā)病率為女性的3~4倍，膀胱癌易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)、治療手段有限，其中晚期膀胱癌患者的長期生存率很低，大約僅有5%的轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者存活5年或更長時間。

膀胱癌的治療是一直存在的臨床難題，近30年來，膀胱癌的治療實際上沒有太多的進展，主要的手段為手術(shù)和以鉑類為基礎(chǔ)的化療。鉑類為基礎(chǔ)的化療是晚期患者的治療首選，臨床反應(yīng)率約為50%，但治療后患者會出現(xiàn)耐藥的問題，腫瘤進展后沒有很好的治療方法。但是膀胱癌目前還沒有得到深入的研究，而且很少有能客觀反映膀胱癌生物學(xué)特性的實驗?zāi)Ｐ汀?/p>

美國哥倫比亞大學(xué)和紀念斯隆凱特琳癌癥中心合作成功建立了膀胱癌的類器官模型，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月5日的Cell期刊上，文章題目為Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer，截至目前已經(jīng)有超過222篇SCI文章引用，這篇膀胱癌類器官高引文獻對于膀胱癌類器官重要問題進行了深度闡述，現(xiàn)在對文章的重點進行解讀：

文章圖像概述

注：

PDO：Patient Derived Organoid, 患者來源的類器官

PDOX：Patient-Derived Organoid Xenograft, PDO原位異種移植

PDXO：Patient-Derived Organoid Xenograft Organoid, 異種移植來源的類器官

PDOX與PDXO可以實現(xiàn)相互轉(zhuǎn)化

對類器官石蠟切片及其對應(yīng)的原發(fā)腫瘤組織進行HE染色，顯示二者組織病理特征高度一致。

研究通過MSK-IMPACT平臺進行靶向測序，對體細胞突變以及DNA拷貝數(shù)進行檢測，了解膀胱癌類器官模型的基因組特性。分析結(jié)果確定膀胱癌類器官與原發(fā)腫瘤的突變譜高度一致，重要的是，類器官突變譜與原發(fā)腫瘤高度一致，囊括了人類膀胱癌中大多數(shù)常見的基因組改變，詳見下圖。

通過進行相似深度測序比較它們的突變譜來評估類器官以及PDO原位異種移植和異種移植來源的類器官在培養(yǎng)中的遺傳穩(wěn)定性。單個來源的樣品之間的突變譜非常相似，腫瘤的絕大部分基因型保持穩(wěn)定，但在連續(xù)傳代培養(yǎng)和/或移植或從移植中構(gòu)建類器官過程中會丟失或獲得了部分突變。在分析每個來源的克隆組成后，發(fā)現(xiàn)保留了軀干突變，但可能會獲得或丟失亞克隆突變。因此，許多類器官在連續(xù)傳代以及隨后的異種移植和/或類器官重建過程中表現(xiàn)出克隆演化（clonal evolution），克隆演化是隨著時間推移腫瘤產(chǎn)生遺傳變化的現(xiàn)象，它是腫瘤進展和發(fā)生耐藥的一個主要促進因素。

為了更好地闡明腫瘤內(nèi)異質(zhì)性導(dǎo)致培養(yǎng)中克隆演化，我們對來自五個獨立類器官來源的24份樣本進行了全外顯子組測序。外顯子測序結(jié)果與靶向外顯子測序結(jié)果高度相似，同一來源的不同樣本的突變譜高度相似，不同膀胱癌類型的來源的樣本總體突變負荷也具有相似性。此外進行系統(tǒng)發(fā)育分析揭示了類器官以及PDO原位異種移植和異種移植來源的類器官的線性和分支腫瘤進化模式。然而，腫瘤演化的程度因系而異。因此，這些結(jié)果表明，即使在沒有藥物治療的情況下，膀胱類器官培養(yǎng)中也會發(fā)生腫瘤演化，并且克隆演化的模式類似于體內(nèi)復(fù)發(fā)性膀胱癌。

為探討類器官評價藥物療效的臨床前模型的應(yīng)用，進行劑量滴定分析來藥物對于類器官效果，藥物是根據(jù)其在膀胱癌治療中的臨床相關(guān)性來選擇的，包括標(biāo)準治療和在臨床試驗中測試研究的藥物。

文章描述了一個由患者來源的膀胱癌類器官生物樣本庫，它概括了人類非肌肉浸潤性和肌肉浸潤性膀胱癌的組織病理學(xué)和分子譜特征。類器官保留了原發(fā)腫瘤的異質(zhì)性，并在傳代培養(yǎng)和異種移植過程中出現(xiàn)克隆進化。通過患者在疾病復(fù)發(fā)前后獲得的活檢樣本，可以有效地建立類器官，這些來自復(fù)發(fā)性膀胱癌患者的類器官為研究原發(fā)實體腫瘤的腫瘤演化和藥物反應(yīng)提供了一個很好的模型系統(tǒng)，用以闡明復(fù)發(fā)的體細胞突變的生物學(xué)功能及其在介導(dǎo)轉(zhuǎn)化和促進疾病進展方面的作用。此外類器官可與原位異種移植高效地進行轉(zhuǎn)換，發(fā)揮不同模型的特定實驗優(yōu)勢。對膀胱腫瘤器官的藥物反應(yīng)分析表明，分子突變譜與治療抗性變化相關(guān)，并且可以通過體內(nèi)異種移植來驗證藥物的特異性反應(yīng)。

整個研究表明，患者來源的膀胱腫瘤類器官代表了一個準確的模型系統(tǒng)，在腫瘤精準醫(yī)學(xué)的背景下，患者的膀胱癌類器官是研究腫瘤演化和治療反應(yīng)的可靠模型。

通過在類器官篩選鑒定出的藥物可以在類器官的異種移植中得到驗證，并且原則上可以用于指導(dǎo)膀胱內(nèi)治療。文章作者指出，下一步必須進行“聯(lián)合”（腫瘤類器官與患者）臨床試驗，以確定患者來源的膀胱腫瘤類器官對藥物治療的反應(yīng)是否能概括患者對體內(nèi)相同治療的反應(yīng)，證實類器官在預(yù)測腫瘤臨床藥敏方面的作用。