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2023-05
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引文
膀胱癌（BCa）是泌尿系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一，順鉑是膀胱癌治療中的常用方案之一。然而，在實際治療過程中常因順鉑耐藥影響膀胱癌治療效果。
近日，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院林天歆/陳旭團隊在美國癌癥研究學會（American Association for Cancer Research）旗艦期刊Cancer Research雜志上發(fā)表題為NAT10 drives cisplatin chemoresis-tance by enhancing ac4C-associated DNA repair in bladder cancer的研究成果，首次揭示了NAT10介導的調控mRNA終止密碼子附近的ac4C來提高mRNA的穩(wěn)定性，為NAT10作為克服BCa中順鉑耐藥的治療靶點奠定了基礎。
研究背景
諸多證據表明，RNA修飾在腫瘤治療耐藥中發(fā)揮重要作用。以順鉑為基礎的化療是肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）新輔助治療和輔助治療的一線方案。然而，大約40%患者在根治性膀胱切除術后復發(fā)并導致多數患者死亡。因此，探究膀胱癌對順鉑耐藥的表觀轉錄學機制對提升膀胱癌治療有效率至關重要。
研究思路
通過超高效液相色譜－串聯(lián)質譜法、基因敲除等實驗方法分析NAT10靶點與順鉑耐藥的相關性。并由精科醫(yī)學李宏教授團隊協(xié)助構建與患者膀胱癌的組織結構和生物學特征高度相似的類器官（Bladder cancer-derived organoid; BCDO），利用包括BCDO在內的實驗治療模型測試NAT10抑制劑Remodelin與順鉑聯(lián)用的藥效。
研究結果
01
RNA修飾與順鉑化療的關系
超高效液相色譜－串聯(lián)質譜法檢測細胞和腫瘤組織中RNA修飾水平的結果表明，順鉑能夠誘導ac4C修飾水平上調，且ac4C修飾水平與膀胱癌化療耐藥呈相關性。證明了NAT10介導ac4C修飾是由順鉑所誘導且與BCa化療耐藥呈正相關。
02
NAT10介導的ac4C調控機制
聯(lián)合acRIP-seq及RNA-seq的下游靶基因鑒定結果表明，NAT10通過直接與“CXX”序列位點相互作用催化ac4C對mRNA的修飾；免疫共沉淀檢測結果進一步證明NAT10通過阻止核酸酶的消化來招募HNRNPQ和THRAP3來增強mRNA的穩(wěn)定性。
03
NAT10與BCa細胞體外耐藥
體外細胞實驗及體內化療動物模型實驗發(fā)現，NAT10基因敲低后的膀胱癌細胞對順鉑的敏感性顯著提升。隨后通過免疫共沉淀和基因敲除實驗 ，團隊發(fā)現AHNAK調節(jié)的DNA損傷修復是NAT10誘導BCa順鉑耐藥性所必需的——NAT10調節(jié)的AHNAK通過將LIG4和XRCC4募集到染色質以加強DNA損傷修復來促進順鉑耐藥性。
圖1 體內化學療法測定模型的建立示意圖
圖2 手術切除腫瘤后各組的代表性圖像
04
NAT10抑制劑：Remodelin
Remodelin作為NAT10抑制劑以劑量依賴的方式顯著抑制NAT10表達從而抑制BCa細胞的活性。研究者通過細胞實驗、小鼠皮下化療耐藥模型 、小鼠膀胱癌原位動物模型、膀胱癌類器官模型等證實了NAT10抑制劑Remodelin能夠增強BCa細胞對順鉑化療的敏感性，是一種能夠改善順鉑療效的極具前景的藥物。
圖3 基于膀胱癌類器官的藥效檢測結果顯示：
1）NAT10抑制劑Remodelin以劑量相關性方式抑制類器官內腫瘤細胞增殖（上圖）；
2）Remodelin與順鉑聯(lián)用能有效誘導順鉑耐藥膀胱癌類器官細胞凋亡（下圖）。
圖4 NAT10介導的ac4C修飾促進BCa順鉑耐藥性的模型
總結
膀胱癌最為常見的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤每年在全球范圍內造成數十萬計的新發(fā)病例與死亡。順鉑雖然是BCa的一線治療選擇，但大多數患者在治療周期后都會對順鉑產生耐藥并遭受腫瘤復發(fā)的困擾。本研究揭示了NAT10過度表達與BAc化療耐藥、復發(fā)和不良預后的相關性。最終發(fā)現了NAT10抑制劑Remodelin與順鉑對聯(lián)用顯著增加了治療效果，驗證了其是一種潛在的、有效的化學耐藥BCa治療藥物。
熱評:
腫瘤耐藥問題一直是困擾臨床治療的重大挑戰(zhàn)，林天歆教授團隊利用多個實驗治療模型揭示了膀胱癌順鉑耐藥機制，并發(fā)現了Remodelin這一具有前景的改善順鉑療效的藥物。
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精科亮點
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參考文獻：
[1] Ruihui Xie, Liang Cheng, Ming Huang, Lin Huang, Ziyue Chen, Qiang Zhang, Hong Li, Junlin Lu, Hongjin Wang, Qianghua Zhou, Jian Huang, Xu Chen, Tianxin Lin; NAT10 drives cisplatin chemoresistance by enhancing ac4C-associated DNA repair in bladder cancer. Cancer Res 2023
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