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原發(fā)性肝癌（PLC）是全球第二大致命惡性腫瘤，發(fā)病率不斷上升，且PLC具有特異性，患者常常需要個(gè)體化治療。由于缺乏可重復(fù)的人體模型評(píng)估藥物有效性，肝癌的治療發(fā)展受到阻礙。近年來(lái)，以類器官為代表的3D培養(yǎng)技術(shù)為再現(xiàn)人體內(nèi)環(huán)境的真實(shí)模型成為可能。今天，就由小編帶大家學(xué)習(xí)Human Primary Liver Cancer -derived Organoid Cultures for disease modelling and drug screening，一起探究患者來(lái)源肝癌類器官成為疾病模型和藥篩平臺(tái)的潛力。

研究成功建立了多種類型的PLC患者的類器官，包括常見(jiàn)的三種類型：肝細(xì)胞癌（HCC）、膽管癌（CCC）、肝細(xì)胞膽管癌（CHC）。PLC類器官與原代腫瘤具有高度的一致性，保留了原代腫瘤的組織結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和基因組突變圖譜特征，長(zhǎng)期培養(yǎng)后也可得到保持。利用類器官建立的異種移植模型（PDX）研究表明，PLC類器官的致瘤潛能、組織學(xué)特征和轉(zhuǎn)移特性也在體內(nèi)得到了保留。PLC類器官適用于生物標(biāo)志物鑒定和藥物篩選測(cè)試，利用所構(gòu)建的類器官進(jìn)行抗腫瘤藥物敏感性檢測(cè)，驗(yàn)證了肝癌類器官可作為藥物篩選的平臺(tái)。因此，PLC類器官模型在進(jìn)一步理解肝癌生物學(xué)和開(kāi)發(fā)針對(duì)該疾病的個(gè)性化醫(yī)學(xué)方法方面具有廣泛的實(shí)用性。

與正常肝細(xì)胞構(gòu)建的類器官相比，肝癌類器官表現(xiàn)出顯著不同的組織學(xué)和的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。類器官很好保留了原代腫瘤組織的組織學(xué)特征和腫瘤標(biāo)記物。

圖1 PLC類器官在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)并保留原代腫瘤不同亞型的組織結(jié)構(gòu)特征

在評(píng)估特定腫瘤/分化標(biāo)記物時(shí)，發(fā)現(xiàn)腫瘤樣本的表達(dá)譜與相應(yīng)的匹配組織和亞型相似，PLC類器官忠實(shí)地再現(xiàn)并維持個(gè)體患者腫瘤亞型的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征。由于不同的腫瘤亞型都保持在相同的培養(yǎng)條件下，這些結(jié)果表明它們的腫瘤特征是癌癥人群固有的，并且不受培養(yǎng)條件的顯著改變。

圖2 PLC類器官長(zhǎng)期擴(kuò)增保留原代腫瘤的不同亞型表達(dá)模式

比較腫瘤類器官和健康肝類器官轉(zhuǎn)錄組之間的相似性，來(lái)鑒定是否可以作為識(shí)別PLC相關(guān)的新基因或潛在/新的生物標(biāo)志物，腫瘤類器官前30個(gè)上調(diào)最多的基因中，我們發(fā)現(xiàn)19個(gè)基因已經(jīng)被報(bào)道為PLC中的標(biāo)記/過(guò)表達(dá)基因，其中13個(gè)已經(jīng)與預(yù)后不良相關(guān)，而其余11個(gè)基因從未與PLC相關(guān)。這些結(jié)果證明，肝癌類器官保留了腫瘤組織的特征以及具有辨別預(yù)后價(jià)值的基因突變，可用于識(shí)別新的潛在肝癌生物標(biāo)志物。

圖3 類器官可再現(xiàn)起源特定組織的表達(dá)譜

圖4 類器官保留原代腫瘤的基因突變

將HCC、CCC類器官和健康肝類器官分別移植到免疫缺陷小鼠皮下。發(fā)現(xiàn)腫瘤類器官有致瘤性而健康肝類器官無(wú)致瘤性。而且肝癌類器官的異種移植瘤，在形態(tài)學(xué)和組織學(xué)上與親代組織具有高度一致性。肝癌類器官在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)和體內(nèi)移植后，仍能穩(wěn)定地保留原代腫瘤的組織結(jié)構(gòu)，并具有致瘤性和轉(zhuǎn)移的能力。

圖5 利用PLC類器官建立的PDX模型驗(yàn)證了其體內(nèi)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移潛力

對(duì)PLC腫瘤類器官系進(jìn)行29種抗癌化合物的敏感性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)類器官對(duì)于藥物的敏感性存在差異，對(duì)大多數(shù)化合物耐藥。還發(fā)現(xiàn)腫瘤類器官對(duì)于某些藥物敏感性和突變譜之間具有相關(guān)性，此外，團(tuán)隊(duì)測(cè)試了ERK1/2抑制劑SCH772984在體內(nèi)抑制PLC的能力，發(fā)現(xiàn)在用藥后，腫瘤的生長(zhǎng)顯著減緩，大多數(shù)細(xì)胞凋亡?？偠灾?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box; overflow-wrap: break-word !important;">這些實(shí)驗(yàn)證明了PLC類器官是合適的評(píng)估患者特異性藥敏的藥物開(kāi)發(fā)平臺(tái)，并證實(shí)了EKR抑制劑可以對(duì)HCC和CC患者具有治療效果。

圖6 PLC類器官可作為藥物篩選和驗(yàn)證有效治療靶點(diǎn)的平臺(tái)

精科醫(yī)學(xué)作為國(guó)內(nèi)類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，對(duì)肝癌類器官的相關(guān)研究與臨床應(yīng)用更是走在行業(yè)前列。我們?cè)诟伟╊惼鞴伲ㄔ灰约稗D(zhuǎn)移灶）培養(yǎng)方面積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，且擁有成熟的癌組織超微量建模技術(shù)，一份微量樣本可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)類器官建模和NGS測(cè)序，能夠在少量樣本的情況下為患者提供更多檢測(cè)服務(wù)，給臨床患者帶來(lái)更大獲益。此外，我們還和多家醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)開(kāi)展科研和臨床合作。目前我們已經(jīng)在類器官微量建模、類器官鑒定、藥物敏感性檢測(cè)方法、類器官共培養(yǎng)等多個(gè)重要技術(shù)上實(shí)現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。