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吡咯替尼是中國(guó)自主研發(fā)的1.1類(lèi)創(chuàng)新藥，國(guó)內(nèi)首個(gè)原研EGFR/HER2靶向藥物，也是中國(guó)首個(gè)憑借Ⅱ期臨床研究獲CFDA有條件批準(zhǔn)上市的創(chuàng)新藥。它終結(jié)了進(jìn)口藥壟斷HER2靶向治療的歷史，自2018年上市以來(lái)已使無(wú)數(shù)中國(guó)晚期乳腺癌患者受益，妥妥的“國(guó)貨之光”。

類(lèi)器官具有擬合度高、培養(yǎng)周期短、傳代穩(wěn)定、易自動(dòng)化等優(yōu)勢(shì)，具備了高通量使用的條件，是近年來(lái)科研臨床的新寵。研究中發(fā)現(xiàn)在類(lèi)器官中觀察到的藥物反應(yīng)與PDX模型高度一致，因此利用患者來(lái)源的腫瘤生成類(lèi)器官和動(dòng)物模型對(duì)于測(cè)試未來(lái)治療干預(yù)的新化合物的潛力巨大，目前已有多個(gè)研究小組已經(jīng)證明了類(lèi)器官模型在研究不同突變患者群體中的適用性。

患者來(lái)源類(lèi)器官高度還原親代腫瘤特征

(A、B) 類(lèi)器官明場(chǎng)、HE染色圖以及IHC圖 (C)類(lèi)器官測(cè)序結(jié)果

小結(jié)：

團(tuán)隊(duì)從42歲女性患者身上成功地建立了患者來(lái)源的肺癌類(lèi)器官，類(lèi)器官H&E、IHC和免疫熒光染色結(jié)果提示類(lèi)器官上皮來(lái)源，另外類(lèi)器官測(cè)序結(jié)果顯示，檢出HER2A775 G776YVMA插入突變與親本腫瘤相同，構(gòu)建所得的類(lèi)器官高度還原了親代腫瘤的特征。

患者來(lái)源的類(lèi)器官可以從組織、病理和基因多個(gè)層面高度還原親代腫瘤的特征，因此可以作為“患者替身”進(jìn)行試藥的類(lèi)器官腫瘤藥篩模型。

吡咯替尼在類(lèi)器官中的活性

(D)阿法替尼和吡咯替尼處理類(lèi)器官的藥物反應(yīng)曲線(xiàn) (E)類(lèi)器官經(jīng)溶劑對(duì)照、阿法替尼和吡咯替尼處理后的細(xì)胞生長(zhǎng)曲線(xiàn) (F)給藥后第16天，三個(gè)重復(fù)孔類(lèi)器官明場(chǎng)圖

小結(jié)：

類(lèi)器官藥敏結(jié)果顯示與阿法替尼相比，在推薦的人體血漿濃度下，吡咯替尼能更顯著地抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。

腫瘤類(lèi)器官成本適中，具有培養(yǎng)成功率高、建模時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)，在體外模型中具有明顯的綜合優(yōu)勢(shì)，尤其是進(jìn)行抗腫瘤藥的藥物敏感性檢測(cè)，基本可以滿(mǎn)足臨床需求。

吡咯替尼在PDX中的活性

(A)不同劑量吡咯替尼處理PDX模型的腫瘤體積曲線(xiàn) (B)不同劑量吡咯替尼處理小鼠24天內(nèi)腫瘤體積的變化 (C)賦形劑對(duì)照和不同劑量吡咯替尼治療的小鼠體重變化 (D)賦形劑對(duì)照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1處理PDX模型的腫瘤體積曲線(xiàn) (E)小鼠經(jīng)對(duì)賦形劑對(duì)照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1治療24天后腫瘤體積的變化 (F)用賦形劑對(duì)照、吡咯替尼、阿法替尼和T-DM1治療的小鼠體重變化 (G)檢測(cè)不同劑量吡咯替尼治療組在給藥后第24天血漿和腫瘤中的濃度 (H)分別于給藥后第24天檢測(cè)吡咯替尼和阿法替尼治療組血漿和腫瘤中的濃度 (I)對(duì)照組和吡咯替尼處理組HER2及其下游蛋白ERK和Akt的免疫組化染色圖

小結(jié)：

1、吡咯替尼可安全有效地抑制體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)；

2、高劑量吡咯替尼表現(xiàn)出更好的耐受性，因此HER2外顯子20突變的患者更有可能從吡咯替尼的治療中獲益。

吡咯替尼在PDX中的PK/PD相關(guān)性

(A)在給藥后0、2、6、24小時(shí)檢測(cè)血漿和腫瘤中吡咯替尼的濃度 (B)吡咯替尼治療0、2、6、24 h后腫瘤組織中pHER2的代表性圖像 (C, D) Western blot分析了吡咯替尼(80 mg/kg)處理小鼠0、2、6 h后HER2及其下游蛋白ERK和Akt的蛋白 (E, F) IHC分析了吡咯替尼(80 mg/kg)給藥后0,2,6 h小鼠HER2及其下游蛋白ERK和Akt的蛋白

小結(jié)：

吡咯替尼血藥濃度在給藥后2小時(shí)達(dá)到峰值，在給藥6 h后在腫瘤中濃度達(dá)到最大值，同時(shí)最大程度抑制了HER2及其下游蛋白的表達(dá)。

HER2突變型肺癌患者對(duì)吡咯替尼的臨床反應(yīng)

(A, B)與每一種HER2突變相對(duì)應(yīng)的目標(biāo)病變和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)圖的基線(xiàn)最佳變化百分比 (C)在15名患者隊(duì)列中觀察到HER2突變的分布 (D)本研究15例患者的治療時(shí)間 (E) 78歲HER2-A775_G776YVMA插入晚期肺癌患者的計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)  (F) 53歲HER2-A775_G776YVMA插入晚期肺癌患者的CT掃描

小結(jié)：

II期臨床研究顯示，吡咯替尼對(duì)HER2突變型肺癌患者的治療效果較好，在15名可接受療效評(píng)估的患者中，ORR為53.3%，中位PFS時(shí)間為6.4個(gè)月，而且耐受性良好(無(wú)3級(jí)或4級(jí)不良事件)。