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2022-07
Citation 導(dǎo)言 膀胱癌是一種常見(jiàn)且高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，預(yù)后相對(duì)較差。個(gè)體化精準(zhǔn)治療是改善腫瘤患者預(yù)后的理想治療手段，但針對(duì)膀胱癌的個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)療缺乏合適的臨床前藥物效果評(píng)價(jià)模型。想要開(kāi)發(fā)新的治療方式，構(gòu)建足夠真實(shí)還原腫瘤生物學(xué)的模型是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。所幸，近年來(lái)，三維類器官技術(shù)逐漸成熟，逐步成為臨床試藥、療法試驗(yàn)、機(jī)制研究的好幫手。今天，小編就帶領(lǐng)大家通過(guò)CANCERS刊登的優(yōu)質(zhì)綜述，一起看近年來(lái)膀胱癌類器官在臨床應(yīng)用中的成果。
患者來(lái)源膀胱癌類器官的構(gòu)建
圖1 ｜樣本來(lái)源 圖2 ｜ 樣本組織處理 圖3 ｜ 類器官培養(yǎng)
如圖，目前主流的膀胱癌類器官構(gòu)建方法有兩種，一種是利用基質(zhì)膠對(duì)細(xì)胞進(jìn)行包埋法構(gòu)建，另一種是通過(guò)氣液界面法構(gòu)建類器官（見(jiàn)圖3）。而按照類器官來(lái)源分兩種，一種是采取患者來(lái)源的腫瘤細(xì)胞構(gòu)建的類器官（見(jiàn)圖1）此外，運(yùn)用正常膀胱組織培養(yǎng)成類器官再經(jīng)過(guò)基因編輯產(chǎn)生腫瘤類器官也是構(gòu)建方法之一。類器官培養(yǎng)前的樣本組織處理方法將是將癌組織碎塊部分或完全分離，完全分離后即可進(jìn)行單細(xì)胞培養(yǎng)，也可進(jìn)行多組分共培養(yǎng)形成類器官。（見(jiàn)圖2）。 膀胱癌類器官的應(yīng)用 本篇所解讀的論文中，綜述作者檢索了2000年1月至2021年12月關(guān)于人膀胱癌類器官的研究論文，并精選出24篇進(jìn)行分析，旨在詳細(xì)描述人膀胱癌類器官作為臨床前模型，它的構(gòu)建流程、特征鑒定以及應(yīng)用方向。
01 原發(fā)腫瘤一致性比較 現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，在與原發(fā)腫瘤的比較分析中，膀胱癌類器官都忠實(shí)地概括了親代腫瘤的病理學(xué)和遺傳學(xué)特征，連續(xù)傳代后仍保留[1-3，4，5，6]，類器官也已被證明是科研和藥物篩選的有力工具[7]。 02 化療敏感性評(píng)估 膀胱癌藥物開(kāi)發(fā)中的藥物篩選常常需要合適的模型，而膀胱癌類器官模型在預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)和化學(xué)敏感性試驗(yàn)中表現(xiàn)優(yōu)異。一些研究使用類器官進(jìn)行化學(xué)敏感性測(cè)試，用以確認(rèn)藥物篩選方法在藥物開(kāi)發(fā)中的可行性，甚至作為治療決策工具。 Burges等人基于25名膀胱癌患者TURB（經(jīng)尿道膀胱電切術(shù)）來(lái)源的類器官作為化療敏感性試驗(yàn)指導(dǎo)輔助治療，用于評(píng)價(jià)前期、低級(jí)別的腫瘤對(duì)膀胱內(nèi)藥物的敏感性[8]。最后發(fā)現(xiàn)類器官化療敏感性試驗(yàn)結(jié)果與真實(shí)臨床案例相關(guān)性的評(píng)估高達(dá)84%。 除此之外，膀胱癌類器官還能夠作為藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)參與評(píng)估藥物治療的效果，包括對(duì)于單藥和聯(lián)合用藥的評(píng)估[9]以及基于類器官生物樣本對(duì)藥物進(jìn)行篩選[3]。這些研究都是膀胱癌類器官可以評(píng)價(jià)藥物療效的佐證。 03 免疫治療評(píng)估 膀胱癌類器官可以用于免疫治療的臨床前試驗(yàn) 兩項(xiàng)研究使用不同的方法運(yùn)用膀胱癌類器官成功研究T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性。Neal等人對(duì)100個(gè)腫瘤患者的腫瘤中采樣各自組織部位的腫瘤細(xì)胞運(yùn)用氣液界面法進(jìn)行類器官構(gòu)建（其中包括膀胱癌類器官）[10]，實(shí)驗(yàn)成功構(gòu)建保留了腫瘤上皮、基質(zhì)和免疫細(xì)胞的腫瘤類器官，并成功展開(kāi)對(duì)免疫治療劑的功能測(cè)試。這項(xiàng)試驗(yàn)表明了膀胱癌類器官具有模擬腫瘤免疫微環(huán)境和對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)的能力。另一項(xiàng)研究利用膀胱癌類器官對(duì)以MUC1為靶向的CAR-T療法治療膀胱癌的療效進(jìn)行臨床前評(píng)估[11]。 →【膀胱癌患者福音|利用類器官評(píng)價(jià)CAR-T療法在膀胱癌中的臨床效用】 兩項(xiàng)研究都是類器官被應(yīng)用于評(píng)估免疫療法測(cè)試的鮮明案例，也為我們展現(xiàn)了膀胱癌類器官在應(yīng)用中的更多可能。
精科類器官亮點(diǎn)
? 精科醫(yī)學(xué)作為國(guó)內(nèi)類器官技術(shù)轉(zhuǎn)化先行者，對(duì)膀胱癌類器官的相關(guān)研究與臨床應(yīng)用更是走在行業(yè)前列。我們?cè)诎螂装╊惼鞴倥囵B(yǎng)上積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，精科類器官團(tuán)隊(duì)利用成熟的樣本處理技術(shù)和培養(yǎng)基配方，對(duì)經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)及根治性膀胱切除術(shù)取得腫瘤樣本進(jìn)行處理，臨床建模成功率較高，且大多能穩(wěn)定傳代培養(yǎng)，甚至可傳代至第6代以上仍然保持較高增殖能力。此外，我們還和多家醫(yī)院和科研機(jī)構(gòu)開(kāi)展科研和臨床合作。目前我們已經(jīng)在類器官建模方法、類器官鑒定、藥物敏感性檢測(cè)方法、類器官共培養(yǎng)等多個(gè)重要方法學(xué)上實(shí)現(xiàn)突破，并已建立相關(guān)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)。
展望
綜上，我們可以得出結(jié)論：膀胱癌類器官與原發(fā)組織具有高度的遺傳和表型一致性，已成為臨床前研究中更準(zhǔn)確地概括腫瘤生物學(xué)的工具和藥物發(fā)現(xiàn)的平臺(tái)，并有希望成為未來(lái)精確醫(yī)學(xué)的新手段[12]。而伴隨著生物工程技術(shù)的進(jìn)步，如微流控設(shè)備、生物打印和成像積水的發(fā)展和普及，也將進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化和擴(kuò)大類器官的應(yīng)用，類器官技術(shù)也將迎來(lái)更加廣闊的前景。
參考文獻(xiàn) [1]Lee, S.H.; Hu, W.; Matulay, J.T.; Silva, M.V.; Owczarek, T.B.; Kim, K.; Chua, C.W.; Barlow, L.J.; Kandoth, C.; Williams, A.B.; et al. Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer. Cell 2018, 173, 515–528.e17. [CrossRef] [PubMed] [2]Cai, E.Y.; Garcia, J.; Liu, Y.; Vakar-Lopez, F.; Arora, S.; Nguyen, H.M.; Lakely, B.; Brown, L.; Wong, A.; Montgomery, B.; et al. A bladder cancer patient-derived xenograft displays aggressive growth dynamics in vivo and in organoid culture. Sci. Rep. 2021, 11, 4609. [CrossRef] [PubMed] [3]Mullenders, J.; de Jongh, E.; Brousali, A.; Roosen, M.; Blom, J.P.A.; Begthel, H.; Korving, J.; Jonges, T.; Kranenburg, O.; Meijer, R.; et al. Mouse and human urothelial cancer organoids: A tool for bladder cancer research. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 4567–4574. [CrossRef] [4]Yoshida, T.; Sopko, N.A.; Kates, M.; Liu, X.; Joice, G.; McConkey, D.J.; Bivalacqua, T.J. Three-dimensional organoid culture reveals involvement of Wnt/β-catenin pathway in proliferation of bladder cancer cells. Oncotarget 2018, 9, 11060–11070. [CrossRef] [5]Kim, E.; Choi, S.; Kang, B.; Kong, J.; Kim, Y.; Yoon, W.H.; Lee, H.-R.; Kim, S.; Kim, H.-M.; Lee, H.; et al. Creation of bladder assembloids mimicking tissue regeneration and cancer. Nature 2020, 588, 664–669. [CrossRef] [6]Yu, L.; Li, Z.; Mei, H.; Li, W.; Chen, D.; Liu, L.; Zhang, Z.; Sun, Y.; Song, F.; Chen, W.; et al. Patient-derived organoids of bladder cancer recapitulate antigen expression profifiles and serve as a personal evaluation model for CAR-T cells in vitro. Clin. Transl. Immunol. 2021, 10, e1248. [CrossRef] [PubMed] [7]Sachs, N.; de Ligt, J.; Kopper, O.; Gogola, E.; Bounova, G.; Weeber, F.; Balgobind, A.V.; Wind, K.; Gracanin, A.; Begthel, H.; et al. A Living Biobank of Breast Cancer Organoids Captures Disease Heterogeneity. Cell 2018, 172, 373–386.e10. [CrossRef] [8]Burgués, J.P.; Gómez, L.; Pontones, J.L.; Vera, C.D.; Jiménez-Cruz, J.F.; Ozonas, M. A Chemosensitivity Test for Superfificial Bladder Cancer Based on Three-Dimensional Culture of Tumour Spheroids. Eur. Urol. 2007, 51, 962–970. [CrossRef]
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